Como discutimos anteriormente, la hipertensión se desarrolla por la interacción de múltiples factores que elevan y mantienen alta la presión arterial, entre ellos la obesidad, una dieta alta en sodio y baja en potasio y calcio, el consumo elevado de alcohol, un estilo de vida sedentario, la herencia genética y el envejecimiento ^[1].

Desde un punto de vista fisiológico, se han identificado diversos mecanismos celulares y moleculares que actúan a nivel de los sistemas nervioso, renal, endocrino y cardiovascular. Específicamente, el incremento de la actividad del sistema nervioso simpático, probablemente asociado a estrés psicosocial; la sobre producción de hormonas que promueven la retención de sodio y la constricción de vasos sanguíneos; la secreción anormal de renina con el consecuente aumento en la producción de angiotensina II y aldosterona; y alteraciones de la vasculatura cardíaca y renal ^[2].

Dentro de los órganos que participan en la regulación de la presión arterial, destacan los riñones que se encargan de regular el volumen corporal de líquido y la retención de sales. La mayoría de los genes directamente involucrados en la alteración de la presión sanguínea están relacionados con la función renal. Junto con esto, modelos animales utilizados para investigar el desarrollo de hipertensión presentan una función renal alterada. La hipótesis de que el control renal es el que comanda la regulación de la presión arterial es sustentada por datos experimentales y clínicos ^[3], que también indican que otros mecanismos que no están directamente relacionados con el riñón interactúan con el sistema renal y producen una amplificación de sus efectos sobre la presión arterial ^[2].

Renina, angiotensinas y aldosterona son parte de un sistema que regula la presión arterial

Las hormonas angiotensinas, renina y aldosterona constituyen el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) que tiene un rol fundamental en la patogénesis de la hipertensión arterial. Este sistema involucra diferentes órganos del cuerpo como el cerebro, el corazón, los riñones y la red de vasos sanguíneos del sistema circulatorio (Figura 1), a través de los cuales regula la presión arterial, la retención de sodio en el riñón y la eliminación de agua.

El SRAA es uno de los principales mecanismos de regulación de la presión arterial y remodelamiento cardíaco ^[4]. En particular, la sobreactivación de este sistema se relaciona con el desarrollo de hipertensión y además de accidente cerebrovascular, diabetes mellitus, aterosclerosis, insuficiencia cardíaca y daño renal ^[2].

El SRAA es una compleja red regulatoria compuesta por vías paralelas que se comunican entre sí, denominada Sistema Renina-Angiotensina alterno o contra-regulatorio que es responsable de la generación de péptidos bioactivos a partir de las hormonas angiotensina I y II (Figura 2). Angiotensina I tiene su origen en el procesamiento del precursor angiotensinógeno por la enzima renina, una hormona secretada por las células yuxtaglomerulares del riñón en respuesta a una disminución de la presión arterial o del volumen de sangre. Tanto angiotensina I como II son procesadas por la metaloproteasa ECA-2 (Enzima Convertidora de Angiotensina 2), una proteína presente en la membrana de células del endotelio vascular, riñones y pulmones, entre otros. Así, por el procesamiento de angiotensina I se obtiene angiotensina-(1-9) y a partir de angiotensina II se obtiene angiotensina-(1-7).

Por la vía canónica, el efecto de angiotensina II es el aumento de la presión arterial a través de la constricción de vasos de resistencia, la estimulación de la producción de la hormona aldosterona, la reabsorción de sodio [2] y la consecuente retención de agua. Por el contrario, los péptidos angiotensina-(1-7) y angiotensina-(1-9) poseen efectos cardioprotectores, vasodilatadores, anti-hipertróficos y anti fibróticos ^[5].

Los efectos cardiovasculares deletéreos inducidos por angiotensina II son producto de la activación del receptor AT1 (angiotensina II tipo 1), lo que promueve la proliferación e hipertrofia de las células cardíacas y vasculares. La activación del receptor AT1 también detona la producción de aldosterona desde la glándula suprarrenal. Aldosterona es una hormona que promueve la retención de sodio y de agua, lo que aumenta el volumen de sangre y con ello provoca un aumento de la presión arterial. En contraste, la activación del receptor AT2 (angiotensina II tipo 2) tiene efectos beneficiosos ya que provoca la dilatación de los vasos sanguíneos, la inhibición del crecimiento y proliferación celular ^[2].

Cabe destacar que en 2021 el grupo de Carlos M. Ferrario y colaboradores publicó los resultados de un estudio con 71 voluntarios, 52 sanos y 19 pacientes hipertensos, que constituye la primera evidencia de un nuevo componente en el SRAA, el péptido angiotensina-(1-12). Según esta investigación ^[6], angiotensina-(1-12) es significativamente más abundante en la sangre de pacientes hipertensos, independiente de la edad y género. Además, angiotensina-(1-12) puede formar angiotensina II de manera independiente de renina. Por lo tanto, ante la inhibición de renina y de la Enzima Convertidora de Angiotensina (ECA), angiotensina-(1-12) puede generar angiotensina II y afectar la eficacia de terapias antihipertensivas diseñadas para inhibir renina, ECA o el receptor de angiotensina II.

Estando bien establecida la función regulatoria del SRAA, la desregulación se relaciona con el desarrollo de hipertensión y otras patologías, razón para que la modulación de este sistema sea una estrategia terapéutica para el tratamiento de hipertensión. De tal manera que se han desarrollado fármacos para inhibir el SRAA, principalmente de tipo Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECAs), Bloqueadores del Receptor de Angiotensina II (BRAs) e Inhibidores Directos de Renina (IDRs).

¿Cómo tratamos la hipertensión arterial?

El tratamiento de la hipertensión arterial no es el mismo para todos los pacientes y depende de las características particulares de cada persona, por eso es importante el diagnóstico en la consulta médica. Según la estadística de la Encuesta Nacional de Salud 2016/2017 ^[7], en nuestro país el 60% de los pacientes hipertensos consume medicamentos antihipertensivos. Los medicamentos IECAs como Enalapril, Lisinopril y Captopril, y de tipo BRAs como Losartán, Valsartán, Candesartán y Olmesartán, conforman la primera línea del tratamiento farmacológico para controlar la hipertensión ya que son potentes, eficaces y seguros ^[8].

Como lo indica su nombre, los medicamentos de tipo inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) actúan inhibiendo la acción de esta enzima que convierte a angiotensina I en angiotensina II. En ausencia de angiotensina II, el receptor AT1 permanece inactivo, por lo tanto, no se produce un aumento de la presión arterial ni tampoco se desencadenan los efectos cardiovasculares negativos descritos anteriormente ^[8].

Los medicamentos de tipo bloqueadores del receptor de angiotensina II (BRAs) persiguen el mismo objetivo y actúan bloqueando la unión de angiotensina II al receptor AT1. Una diferencia importante con respecto al uso de fármacos IECAs es que, dado que no se inhibe la producción de angiotensina II, esta puede unirse al receptor AT2 e inducir los efectos cardiovasculares positivos asociados a la activación de este receptor ^[8].

Limitaciones de los medicamentos actuales para hipertensión

Es un hecho que el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) tiene un rol primario en la regulación hormonal de la presión arterial, razón por la cual los medicamentos de la primera línea del tratamiento farmacológico apuntan a inhibir los efectivos hipertensivos de esta vía. La idea es que la hipertensión se caracteriza por el aumento de la presión arterial y los fármacos antihipertensivos actuales solucionan eficientemente dicho problema. Sin embargo, la hipertensión es además un factor de riesgo de daño renal, cerebral y cardíaco. Esto se debe a que los mecanismos fisiológicos que dan origen a la hipertensión arterial son variados. Al respecto, SRAA no es el único sistema que participa en el control de la presión arterial. Entre los mecanismos principales también participa el sistema nervioso simpático ^[9] y el volumen intravascular ^[10].

Los fármacos de tipo IECAs y BRAs han demostrado ser efectivos en el tratamiento de hipertensión. Sin embargo, su efecto en la prevención de eventos cardiovasculares es inconsistente. Los IECAs han sido estudiados en ensayos clínicos a gran escala como CAPPP (Captopril Prevention Project), STOP-2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension 2), ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) y ANBP-2 (Second Australian National Blood Pressure Study) en que se compararon con otros compuestos bioactivos, y el piloto de HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) en que se utilizó placebo como control ^[8]. En tanto, los ensayos para determinar el efecto de los BRAs incluyen LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) y VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) con control activo, y los ensayos controlados por placebo SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly), PRoFESS (Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes) y NAVIGATOR (Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research) ^[8]. Los inconsistentes resultados de los ensayos sugieren el que el uso de medicamentos de tipo IECAs y BRAs en pacientes hipertensos no entregan protección ante eventos cardiovasculares ya que la reducción de la mortalidad producto de eventos cardiovasculares no es significativa (Figura 3).

Adherencia al tratamiento con medicamentos

Otra limitante importante del tratamiento actual con fármacos para la hipertensión es que usualmente no basta con el consumo de un único medicamento, sino que deben ser al menos 2 o 3 medicamentos. Además, entre un 15-30% de los pacientes que consume medicamentos antihipertensivos presenta efectos secundarios que los hace abandonar el tratamiento ^[11]. Se calcula que un tercio de los pacientes deja de tomar su medicina luego de 6 meses, y a partir de 1 año alrededor de la mitad abandona por completo el tratamiento indicado por el médico ^[11]. Justamente, dentro de las causas de la alta incidencia de hipertensión en la población se encuentra la no adherencia al tratamiento hipertensivo.

¿Cómo mejoramos la adherencia terapéutica?

Podemos mejorar la adherencia al tratamiento educando al paciente respecto a que el aumento de la presión daña órganos fundamentales como corazón, vasos y riñones, entre otros. De mantenerse esta situación de manera crónica, la función de estos órganos se ve comprometida. Para esto es necesario mantener una buena comunicación con el médico tratante. Además es muy importante involucrar a nuestro entorno cercano, llevar un calendario escrito sobre nuestro tratamiento o recurrir a aparatos tecnológicos para configurar alarmas y recordatorios.

Te invitamos a leer la entrada que realizamos sobre adherencia terapéutica para conocer más sobre este concepto y donde además podrás encontrar consejos prácticos para mejorar la adherencia al tratamiento farmacológico.

Referencias:

[1] Carretero O, Oparil S. Essential Hypertension. Clinical Cardiology: New Frontiers. Circulation 2000;101:329-335.

[2] Oparil S. Pathogenesis of Hypertension. Ann Intern Med 2003. 139:761-776. Disponible en línea.

[3] Tian Z, Liang, M. Renal metabolism and hypertension. Nature communications 2021, 12(1), 963. Disponible en línea.

[4] Norambuena-Soto I, Ocaranza MP, Cancino-Arenas N, Sanhueza–Olivares F, Villar-Fincheira P, Leiva–Navarrete S, Mancilla-Medina C, Moya J, Novoa U, Jalil JE, Castro PF, Lavandero S, Chiong M. Angiotensin-(1–9) prevents vascular remodeling by decreasing vascular smooth muscle cell dedifferentiation through a FoxO1-dependent mechanism, Biochemical Pharmacology 2020, 180, 114190. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020.114190.

[5] Ramírez-Sagredo A, Ramírez-Reyes, Ocaranza MP, Chiong M, Riquelme JA, Jalil, JE, Lavandero S. Antihipertensivos en pacientes con COVID-19. Revista chilena de cardiología 2020, 39(1), 66-74. Disponible para descarga.

[6] Ferrario CM, Iyer SR, Burnett JC Jr, Ahmad S, Wright KN, VonCannon JL, Saha A, Groban L. Angiotensin (1-12) in Humans With Normal Blood Pressure and Primary Hypertension. Hypertension 2021, 77(3):882-890. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.16514.

[7] Encuesta Nacional de Salud 2016-2017 (2017). Departamento de Epidemiología, División de Planificación Sanitaria, Subsecretaría de Salud Pública. Disponible para descarga en línea.

[8] Bavishi C, Bangalore S, Messerli FH. Renin Angiotensin Aldosterone System Inhibitors in Hypertension: Is There Evidence for Benefit Independent of Blood Pressure Reduction? Progress in Cardiovascular Diseases 2016,  59  (3): 253-261.

[9] Nakagawa P et al (2020). The Renin-Angiotensin System in the Central Nervous System and Its Role in Blood Pressure Regulation. Current Hypertension Reports 22: 7. Disponible en línea.

[10] Waeber B. Combination therapy with ACE inhibitors/angiotensin II receptor antagonists and diuretics in hypertension. Expert Rev. Cardiovasc. Ther 2003, 1(1). DOI: 10.1586/14779072.1.1.43.

[11] Burnier M. Drug adherence in hypertension. Pharmacol Res. 2017, 125:142-149. DOI: 10.1016/j.phrs.2017.08.015.