La investigación, publicada en AAPS PharmSciTech, evaluó en laboratorio un sistema nanométrico capaz de responder a MMP-9, una enzima vinculada a procesos de remodelación e inflamación cardiovascular. Los resultados entregan una prueba de concepto para seguir avanzando hacia estrategias de administración de fármacos que puedan responder al entorno de una enfermedad.

¿Es posible diseñar un nanotransportador que cambie su comportamiento al encontrarse con una señal biológica provocada por una enfermedad cardiovascular? Esa es una de las preguntas que aborda un estudio publicado en la revista científica AAPS PharmSciTech, con participación del Centro de Nuevos Fármacos para Hipertensión e Insuficiencia Cardíaca (CENDHY).

La investigación desarrolló pequeñas estructuras de base lipídica, conocidas como micelas de núcleo lipídico, que fueron diseñadas para responder a la actividad de la metaloproteinasa de matriz 9 (MMP-9). Esta enzima participa en procesos como la remodelación de los tejidos y la inflamación, y su actividad se encuentra asociada a distintas enfermedades y procesos cardiovasculares.

El trabajo fue realizado por Wai-Houng Chou como autor principal, Jafet Ortiz-Quintero, Sergio Bedoya, Lorena García y dirigido por Javier O. Morales. El Dr. Morales, autor correspondiente del manuscrito, es profesor de la Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas de la Universidad de Chile, Investigador Asociado de CENDHY y director del NanoAIR Center.

Un nanotransportador que responde a su entorno

La idea detrás del estudio fue combinar dos propiedades en una misma plataforma:

Por una parte, los investigadores incorporaron en la superficie de las micelas una secuencia diseñada para favorecer su asociación con cardiomiocitos, las células musculares del corazón. Por otra, añadieron un segmento capaz de ser reconocido y cortado por MMP-9.

De esta manera, buscaron probar si la presencia de esta enzima podía producir un cambio en el nanotransportador y modificar la forma en que libera lo que lleva en su interior, sin perder completamente su capacidad de asociarse con las células cardíacas.

Los experimentos mostraron que el segmento sensible a MMP-9 continuó siendo accesible para la enzima incluso cuando estaba unido a la superficie de las micelas. El corte fue menor que en el mismo péptido cuando se encontraba libre, algo que los investigadores atribuyen, entre otras posibilidades, a las restricciones físicas que aparecen al fijarlo sobre una nanopartícula.

Lo relevante para esta etapa del estudio es que la respuesta a la enzima se mantuvo, entregando evidencia de que el mecanismo propuesto puede funcionar bajo condiciones controladas de laboratorio.

¿Qué ocurrió con la carga transportada?

Para observar cómo podría cambiar la liberación del contenido de las micelas, los investigadores utilizaron rodamina 123, un compuesto fluorescente que permitió seguir experimentalmente este proceso. Es importante precisar que se utilizó como modelo y no corresponde a un medicamento.

El equipo comparó las micelas antes del procesamiento con otras que imitaban el estado esperado después de la acción de MMP-9.

Los resultados mostraron una diferencia clara: a las 24 horas, las micelas que imitaban el estado posterior al corte habían liberado 85 ± 10% de su carga, mientras que las que representaban el estado previo alcanzaron 56 ± 14%.

Esto indica que el cambio asociado al procesamiento del péptido puede modificar el comportamiento de liberación del nanotransportador, uno de los principales aspectos que el estudio buscaba poner a prueba.

Mantener la asociación con células del corazón

La investigación también evaluó qué ocurría con la capacidad de las micelas de asociarse con cardiomiocitos después de ese cambio.

En experimentos realizados con cardiomiocitos ventriculares neonatales de rata cultivados en laboratorio, las micelas que imitaban el estado posterior al corte mostraron una señal aproximadamente cinco veces mayor que las partículas que no tenían la secuencia de direccionamiento.

Su asociación fue menor que la de las micelas que mantenían la secuencia completa, pero los resultados muestran que parte de la capacidad de reconocimiento se conserva.

Esta diferencia es importante porque uno de los objetivos de la estrategia es que la respuesta a MMP-9 no elimine completamente la capacidad del sistema de asociarse con las células de interés.

Los autores, sin embargo, hacen una precisión fundamental: los experimentos permiten hablar de asociación con los cardiomiocitos, pero no demuestran que las partículas hayan ingresado al interior de las células. Tampoco permiten establecer cuál es el receptor específico involucrado en esa interacción.

Un primer paso hacia sistemas que respondan a la enfermedad

Los resultados corresponden a una prueba de concepto realizada in vitro. Por esta razón, el estudio no demuestra todavía que esta estrategia pueda utilizarse como tratamiento ni que produzca efectos terapéuticos en un organismo.

Su aporte está en demostrar, bajo condiciones experimentales controladas, que es posible integrar en un mismo nanotransportador un componente sensible a MMP-9 y otro relacionado con la asociación a cardiomiocitos, y observar cambios en su comportamiento después del procesamiento enzimático.

Los próximos pasos planteados por los investigadores incluyen estudiar la estabilidad de estas formulaciones y evaluar su desempeño in vivo, considerando aspectos como su activación por la enzima, distribución en el organismo, asociación con los tejidos y eventual eficacia utilizando una carga farmacológica.

Así, el trabajo abre una línea para continuar investigando sistemas de administración de fármacos capaces de aprovechar señales biológicas asociadas a enfermedades cardiovasculares para modificar su comportamiento, avanzando hacia estrategias de nanotransporte más específicas.