Aunque los inicios de la nanotecnología se remontan a la década de 1980, el desarrollo de la disciplina dio un paso gigantesco entre 2020 y 2021 debido a la urgencia por soluciones generada por la pandemia a nivel mundial. Un gran número de fármacos, terapias, vacunas y dispositivos de diagnóstico de COVID-19 basados en nanotecnología han sido aprobados para uso clínico, lo que propició el progreso sin precedentes de la disciplina. Sin ir más lejos, en Chile se está próximo a inaugurar el centro de investigación en nanotecnología más grande de América Latina.

El mundo nanométrico: células, tumores, virus y bacterias

Los científicos han determinado el tamaño de nuestras células utilizando diferentes tecnologías que permiten estudiar lo que el ojo humano no es capaz de ver (Figura 1). La mayoría de las células animales tienen un diámetro entre 10 y 20 micrometros (µm), aunque puede variar dentro de un rango acotado según el tipo celular ^[1]. Las células tumorales, que han atravesado un proceso anormal de división celular, forman poblaciones heterogéneas con diámetros variables. Las células en un tumor de cáncer de mama miden entre 0.2 y 25 µm de diámetro ^[2], mientras que otras células cancerígenas pueden tener un diámetro de hasta 800 µm ^[3].

Con el progreso de la ciencia y la tecnología, fue posible dar un paso hacia una dimensión incluso más pequeña, la escala nanométrica. El estudio del micromundo y el nanomundo trajo consigo la necesidad de contar con tecnologías en la misma escala de tamaño, no solo para visualizar, sino para intervenir y para crear. Así, en los años 80 se desarrollan las primeras nanotecnologías con el objetivo de sintetizar, manipular y visualizar interacciones de objetos en la nanoescala ^[4], facilitando la investigación de células, moléculas, interacciones celulares y moleculares.

Las nanotecnologías son herramientas idóneas para la biomedicina y la farmacéutica debido a sus convenientes características, comenzando por su tamaño. Las nanotecnologías tienen un tamaño en la escala nanométrica, esto es, unas 1.000.000.000 veces más pequeño que la escala humana que medimos en metros. El nanomundo es 1.000 veces más pequeño que el mundo micrométrico. En otras palabras, 1 micrómetro equivale a 1.000 nanómetros. Dado que el diámetro de las células humanas y los microorganismos como virus y bacterias está en el orden de los micrometros ^[1], o menos en el caso de muchos virus, las tecnologías en la escala nanométrica son lo suficientemente pequeñas para ingresar a una célula humana sin provocar mayor perturbación y para interactuar con virus y bacterias patógenas. Es así como dentro de las aplicaciones de las nanotecnologías en el ámbito de la salud, conocidas como nanomedicinas, se encuentran combatir la resistencia a antibióticos de las denominadas «superbacterias», la detección de tumores y el tratamiento del cáncer, el monitoreo en tiempo real de diferentes patologías, el tratamiento de la tuberculosis, terapias odontológicas, medicina regenerativa, la entrega controlada de fármacos neuroprotectores ^[4] y cardioprotectores ^[5], el tratamiento de infecciones del tracto urinario ^[6] y la fabricación de vacunas^[7]. Los anteriores son todos desafíos que nos afectan como humanidad y para los cuales la nanomedicina ofrece grandes oportunidades.

Si bien una cantidad considerable de nanomedicinas se encuentran en la fase de investigación en laboratorios, las nanotecnologías diseñadas para la entrega efectiva y segura de material genético y proteínas virales fueron aprobadas para uso clínico como parte de las formulaciones de las vacunas para COVID-19 de BioNTech/Pfizer, Moderna y Novavax. Las vacunas de BioNTech/Pfizer y Moderna utilizan partículas nanométricas que encapsulan el ARN mensajero que da origen a la proteína espiga (spike o S) del coronavirus SARS-CoV-2 (Figura 2), mientras que la formulación de Novavax utiliza partículas nanométricas que son similares a virus unidas a la proteína S recombinante ^[7].

Grandes posibilidades

El tamaño de las nanotecnologías no es la única característica que tienen en común. Las nanotecnologías son sistemas tridimensionales con múltiples componentes, en los que tanto el ingrediente activo como la superficie exterior tienen la capacidad de interactuar con el ambiente ^[8]. Las propiedades fisicoquímicas de las formulaciones nanotecnológicas son cuidadosamente diseñadas y una vez que se fabrican en el laboratorio deben ser sometidas a una caracterización para evaluar su tamaño, estructura, carga eléctrica de la superficie, permeabilidad, entre otras variables ^[8].

Aunque comparten atributos comunes, las amplias posibilidades de diseño y modificación de las nanotecnologías ofrecen una gran versatilidad y adaptabilidad de productos nanotecnológicos como las nanopartículas, los nanodispositivos, los nanomateriales, las nanomedicinas, las nanoemulsiones, los nanotransportadores o nanovehículos y otras nanoestructuras. Los componentes de las nanotecnologías se pueden modificar para lograr efectos biológicos específicos, para reconocer un sitio de acción acotado y actuar exclusivamente sobre tejidos y órganos determinados ^[8]. En ese sentido, las nanotecnologías pueden lograr una ventaja importante sobre la mayoría de las tecnologías biomédicas y farmacéuticas tradicionales que son menos precisas y presentan múltiples efectos secundarios inespecíficos.

Por otra parte, las nanotecnologías en biomedicina y farmacéutica tienen la ventaja de que son productos biotecnológicos de adaptación rápida y sencilla ^[9]. Las vacunas para COVID-19 aprobadas y las candidatas que emplean nanoparticulas que transportan ARN mensajero pueden ser reformuladas rápidamente en respuesta a la aparición de nuevas variantes del SARS-CoV-2, por ejemplo. Esta capacidad se debe a las propiedades de las nanopartículas y además de la tecnología de ARN mensajero que acumula más de 30 años de investigación ^[7].

Más allá de las vacunas

Las nanotecnologías son herramientas muy eficientes en el transporte de material genético y antígenos formando parte de vacunas, pero también son convenientes transportadores de fármacos para el desarrollo de medicamentos. Una de las grandes limitaciones de la farmacología actual es la absorción adecuada de los fármacos en el organismo ya que muchos de ellos son poco solubles en agua. Sin embargo, el uso de nanotransportadores para la entrega de fármacos podría modificar las propiedades de farmacocinética y farmacodinámica, pudiendo aumentar la biodisponibilidad y favorecer la absorción del fármaco. Con mayor biodisponibilidad es posible disminuir la dosis y obtener el mismo efecto terapéutico. Además, una dosis menor permite reducir la toxicidad ^[9].

Los fármacos, así como los ácidos nucleicos y las proteínas, son vulnerables a la degradación química dentro de nuestro cuerpo, lo que provoca que pierdan su función. Además, como agentes desconocidos para el organismo, pueden activar la respuesta inmune e inducir su propia eliminación. Los nanotransportadores y las nanopartículas que encapsulan fármacos, ácidos nucleicos y proteínas, los protegen de la degradación y depuración por el sistema hepático y les permiten evadir la respuesta inmune al no ser reconocidos como una amenaza ^[9]. Así, el uso de nanotransportadores y nanopartículas aumenta la estabilidad y resistencia de los fármacos, mientras que reduce su inmunogenicidad. Por otro lado, las barreras biológicas como la barrera hematoencefálica que protege el cerebro, son otra limitación importante en el desarrollo de medicamentos en los cuales el principio activo debe ser entregado en un tejido u órgano determinado y en el desarrollo de técnicas para estudiar las enfermedades. Los nanotransportadores y diversos nanomateriales facilitan atravesar de forma segura las barreras biológicas de modo de entregar el fármaco en el lugar donde debe ejercer su acción terapéutica ^[10][11].

Por último, un desafío no menor para la farmacología actual es la adherencia terapéutica de cada paciente con su tratamiento. En este ámbito, los nanotransportadores y nanopartículas ofrecen la ventaja de que posibilitan la liberación controlada de fármacos. Estas plataformas nanotecnológicas pueden ser diseñadas de tal manera que el fármaco sea liberado en el sitio de acción a una velocidad muy lenta y sostenida. De esta forma, la administración del medicamento puede ser menos frecuente, facilitando la adherencia al tratamiento por parte del paciente ^[9].

Nanotecnología en Chile

En nuestro país se han constituido numerosos grupos de investigación dedicados al desarrollo de la nanotecnología. Los investigadores de CENDHY, Dr. Felipe Oyarzún-Ampuero y Dr. Javier Morales Montecinos, forman parte de variados proyectos enfocados en el desarrollo de sistemas de entrega y liberación de biomoléculas basados en nanotecnología. Los académicos de la Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas de la Universidad de Chile son investigadores de la línea en nanomedicina en el Centro Avanzado de Enfermedades Crónicas (ACCDIS), liderada por el Dr. Marcelo Kogan. La línea de investigación en nanomedicina está enfocada en el desarrollo de nanomateriales capaces de diagnosticar de manera temprana y de nanovehículos capaces de tratar efectivamente enfermedades como el cáncer y el Alzheimer.

En la Universidad de Santiago se encuentra el Centro para el Desarrollo de la Nanociencia y la Nanotecnología (CEDENNA) en donde investigadores trabajan en la creación de dispositivos electrónicos con memoria rápida capaces de almacenar una gran cantidad de información, nanomateriales metálicos con la capacidad de eliminar gérmenes en pasamanos, envoltorios de alimentos y pinturas, y en óxidos nanoestructurados para la optimización de baterías de litio ^[12].

En el Centro de Bioinformática y Biología Integrativa (CBIB), constituido en la Universidad Andrés Bello y dirigido por el Dr. Danilo González-Nilo, investigador asociado de CENDHY, han desarrollado diversas herramientas computacionales que contribuyen al estudio de nanosistemas a a nivel molecular. En específico, los proyectos del Dr. González-Nilo se enfocan en nanosistemas basados en dendrímeros, biopolímeros, liposomas y más recientemente en nanoburbujas. A través del proyecto CORFO «Tecnología de Nanoburbujas para sistema de control de polvo expulsado por tronaduras» ^[13] y posteriores investigaciones, el director del CBIB ha demostrado la alta eficiencia de las nanoburbujas y sus aplicaciones en los sectores agrícola y acuícola chilenos, en la administración de medicamentos y en la optimización de fitonutrientes, entre otras.

Por último, cabe destacar que en Chile el emprendimiento nacional Aintech inaugurará el primer centro privado de investigación y desarrollo en nanotecnología el segundo semestre del año 2021. El Centro de Investigación en Nanotecnología será el más grande de Latinoamérica, con una superficie de 4.000 metros cuadrados ubicado en la comuna de Lampa albergará a 10 laboratorios de investigación y otros sectores dedicados a la producción ^[14].

Referencias:

[1] Li Q, Rycaj K, Chen X, Tang DG. Cancer stem cells and cell size: A causal link? Semin Cancer Biol. 2015, 35:191-9. doi: 10.1016/j.semcancer.2015.07.002.

[2] Xu J, Jiang X, Li H, Arlinghaus LR, McKinley ET, Devan SP, Hardy BM, Xie J, Kang H, Chakravarthy AB, Gore JC. Magnetic resonance imaging of mean cell size in human breast tumors. Magnetic resonance in medicine 2020, 83(6), 2002–2014. https://doi.org/10.1002/mrm.28056

[3] Hao SJ, Wan Y, Xia YQ, Zou X, Zheng SY. Size-based separation methods of circulating tumor cells. Advanced Drug Delivery Reviews 2018, 125, 3–20. doi:10.1016/j.addr.2018.01.002 

[4] Contera, S., Bernardino de la Serna, J., & Tetley, T. D. Biotechnology, nanotechnology and medicine. Emerging topics in life sciences 2020, 4(6), 551–554. https://doi.org/10.1042/ETLS20200350

[5] Sepúlveda-Rivas S, Leal MS, Pedrozo Z, Kogan MJ, Ocaranza MP, Morales JO. Nanoparticle-Mediated Angiotensin-(1-9) Drug Delivery for the Treatment of Cardiac Hypertrophy. Pharmaceutics. 2021; 13(6):822. doi: 10.3390/pharmaceutics13060822.

[6] Sánchez SV, Navarro N, Catalán-Figueroa J, Morales JO. Nanoparticles as Potential Novel Therapies for Urinary Tract Infections. Front Cell Infect Microbiol. 2021;11:656496. doi: 10.3389/fcimb.2021.656496.

[7] Chung, Y. H., Beiss, V., Fiering, S. N., & Steinmetz, N. F. COVID-19 Vaccine Frontrunners and Their Nanotechnology Design. ACS nano 2020, 14(10), 12522–12537. https://doi.org/10.1021/acsnano.0c07197

[8] Rawal M, Singh A, Amiji MM. Quality-by-Design Concepts to Improve Nanotechnology-Based Drug Development. Pharm Res. 2019; 36(11):153. doi: 10.1007/s11095-019-2692-6.

[9] Chauhan, G., Madou, M. J., Kalra, S., Chopra, V., Ghosh, D., & Martinez-Chapa, S. O. Nanotechnology for COVID-19: Therapeutics and Vaccine Research. ACS nano 2020, 14(7), 7760–7782. https://doi.org/10.1021/acsnano.0c04006

[10] Furtado D, Björnmalm M, Ayton S, Bush AI, Kempe K, Caruso F. Overcoming the Blood-Brain Barrier: The Role of Nanomaterials in Treating Neurological Diseases. Adv Mater. 2018; 30(46):e1801362. doi: 10.1002/adma.201801362.

[11] González LF, Acuña E, Arellano G, Morales P, Sotomayor P, Oyarzun-Ampuero F, Naves R. Intranasal delivery of interferon-β-loaded nanoparticles induces control of neuroinflammation in a preclinical model of multiple sclerosis: A promising simple, effective, non-invasive, and low-cost therapy. J Control Release 2021; 331:443-459. doi: 10.1016/j.jconrel.2020.11.019.

[12] Explora. «Nanotecnología: Un pequeño mundo con grandes objetivos». Artículo en línea.

[13] Vicerrectoría de Investigación y Doctorado, Universidad Andrés Bello. Memoria de investigación 2019.

[14] Agenda País, El Mostrador. «Chile tendrá el Centro de Investigación de Nanotecnología más grande de Latinoamérica». Noticia en línea.